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El Dengue

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Fuente: https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=104152

El dengue es la enfermedad causada por 4 virus estrechamente relacionados pero distintos, virus del dengue 1–4 (DENV-1–4), denominados como tipos de virus o serotipos. Los DENV son la mayoría transmitidos comúnmente por la picadura de una hembra infectada del mosquito Aedes spp.

Es la enfermedad arboviral más común a nivel mundial, con un estimado de 390 millones de infecciones por virus del dengue y 96 millones de casos sintomáticos anualmente.1 La incidencia global casi se ha duplicado en el últimas 3 décadas y se espera que siga creciendo en Asia, África subsahariana y América Latina.

Aproximadamente la mitad de la población mundial ahora vive en áreas que son adecuadas para la transmisión del dengue.2,3 Históricamente, la mayor carga del dengue ha sido en niños, adolescentes y adultos jóvenes.4 En 2019, los países de las Américas reportaron más de 3 millones de casos de dengue, la cifra más alta jamás registrada,5 con una mayor proporción de casos graves de dengue y un aumento de la mortalidad en el población pediátrica de niños de 5 a 9 años.6

El dengue es cada vez más frecuente como etiología de fiebre en viajeros internacionales y ha sido reportado como la principal etiología de la enfermedad febril en viajeros de algunas regiones endémicas durante los años epidémicos. Además de la circulación de los cuatro DENV en todo el mundo, la vigilancia de los viajeros que regresan con dengue demostró una alta diversidad genética entre los genotipos de DENV circulantes dentro de los serotipos, con potenciales implicaciones para la inmunidad o el escape de la vacuna.9,10

Un problema creciente en los Estados Unidos

El número creciente de casos de dengue en los Estados Unidos es una inquietud de salud pública. En partes de los Estados Unidos y estados libremente asociados con transmisión endémica de dengue, incluyendo Samoa Americana, Puerto Rico, Islas Vírgenes de EE. UU., Federación de Estados de Micronesia, República de Islas Marshall y la República de Palau, los brotes de dengue pueden ser explosivos, abrumando la capacidad del sistema de atención de salud.

En Puerto Rico, el territorio más grande de EE.UU. donde el dengue es endémico, la más alta incidencia de casos de dengue y hospitalizaciones de 2010 a 2020 ocurrió entre niños de 10 a 19 años.11 Por el mismo período, los casos confirmados de dengue variaron de un mínimo de 3 casos en 2018 a un máximo de 10 911 casos en 2010,11 aunque los casos sospechosos durante los años del brote fueron considerablemente mayores.12

Aunque la transmisión local del dengue no ocurre con frecuencia en la mayoría de los estados, un número creciente de viajeros de EE.UU13 con dengue han sido reportados en los últimos años, con un récord de 1475 casos en 2019, más de un 50% superior al pico anterior en 2016.14 La viremia entre los casos de dengue asociados a viajes también puede resultar en brotes focales en áreas no endémicas, con vectores de mosquitos competentes para el dengue presentes en aproximadamente la mitad de todos los condados de EE. UU.15 Se han notificado casos de dengue en varios estados en los últimos años, incluyendo 70 casos en Florida en 2020,14 200 casos en Hawái en 2015,14 y 53 casos en Texas en 2013.16

Factores medioambientales contribuyendo al dengue como amenaza a la salud pública

En áreas endémicas de dengue, los factores ambientales como agua estancada donde los mosquitos ponen huevos, la vivienda de mala calidad, la falta de aire acondicionado y los factores de climáticos (es decir, temperatura, precipitaciones y humedad) aumentan la abundancia, distribución, y riesgo de exposición a Aedes aegypti, el principal vector responsable para la transmisión del dengue, u otros mosquitos Aedes spp. que también pueden transmitir el dengue.2,17–21

Se predice que el cambio climático seguirá aumentando la población en riesgo de dengue principalmente a través del aumento de la transmisión en áreas actualmente endémicas y en segundo lugar a través de la expansión del rango geográfico de los mosquitos Aedes spp..2,22

La urbanización, el aumento de la densidad de población, la migración humana y los factores de  crecimiento social y ambiental asociados con la pobreza y el desplazamiento forzado también se espera que impulse el aumento de la incidencia del dengue y la fuerza de la infección globalmente.21,23–26

El viajar es un importante impulsor de la expansión del dengue por la introducción del dengue en áreas no endémicas con vectores competentes13,23 o por introducir nuevos serotipos en áreas endémicas donde no existía el nuevo serotipo, lo que aumenta el riesgo de realce de anticuerpos dependientes (RAD) y enfermedad severa.27,28

Los efectos ambientales combinados de la pobreza y la mayor escala y rapidez del movimiento humano también puede aumentar el riesgo de dengue.24,29

Los efectos ambientales combinados de cambio climático, urbanización, pobreza y migración humana juntos expanden la amenaza de dengue para individuos y sistemas de salud pública en el futuro.

Los DENVs pertenecen al género Flavivirus de la familia Flaviviridae. Porque hay 4 serotipos de dengue, los individuos que viven en las áreas endémicas pueden infectarse hasta 4 veces en su vida. Aunque la mayoría las infecciones por el virus del dengue son asintomáticas o solo causan enfermedad leve, puede ocurrir enfermedad grave y se caracteriza por extravasación de plasma, un proceso fisiopatológico por el cual el líquido rico en proteínas componente de la sangre se filtra hacia el tejido circundante, lo que lleva a la acumulación de líquido extravascular resultando en shock, coagulopatía o deterioro de órganos diana.30,31

La infección con 1 serotipo de dengue induce una protección de por vida contra la infección sintomática con ese serotipo específico (inmunidad homotípica)32,33 e induce sólo protección de reacción cruzada a corto plazo de la enfermedad a los otros serotipos (inmunidad heterotípica) durante varios meses a años.34,35

Los niños mayores y adultos que experimentan su segunda infección por dengue están en su punto más alto de riesgo de enfermedad grave debido a RAD. También se ha observado RAD entre los niños, los niños nacidos de madres con infección por virus dengue previa tenían el riesgo más bajo para dengue poco después del nacimiento y un período de mayor riesgo de sufrir enfermedad severa aproximadamente 4 a 12 meses después del nacimiento, seguido de un disminución del riesgo de enfermedad grave desde aproximadamente los 12 meses después del nacimiento.36

El período inicial de menor riesgo se correlacionó con altos niveles de anticuerpos contra dengue maternos adquiridos pasivamente inmediatamente después del nacimiento y el período de mayor riesgo con una disminución de estos anticuerpos a niveles subneutralizantes. Después de una mayor degradación de estos anticuerpos maternos, no hubo ni protección contra el dengue proporcionada por altos niveles de anticuerpos posnatales ni mayor riesgo de dengue y enfermedad grave de los niveles intermedios de anticuerpos.37

Trabajos posteriores demostraron que menores títulos de anticuerpos heterotípicos son ineficaces para neutralizar los viriones pero aún se unen a ellos, facilitando la unión a los receptores Fcɣ en monocitos circulantes, y resultando en una mayor viremia que en las infecciones primarias.38

La secuela temida de la extravasación de plasma se cree que está mediada por altos niveles de proteína no estructural DENV 1 (NS1), una proteína clave para la replicación viral y la patogenia,39,40 que daña los glicocálices endoteliales y altera las uniones de las células endoteliales.41,42 Se cree que la inmunidad mediada por células a través de células T CD8 específicas del dengue protegen contra RAD y enfermedad severa.43,44

Aunque RAD ocurre en bebés debido a la interacción entre los anticuerpos maternos y la infección primaria, también es explicativo de la enfermedad grave en niños mayores y adultos donde los anticuerpos heterotípicos producidos después de una infección primaria por dengue disminuirán con el tiempo a niveles subneutralizantes, lo que resulta en mayor riesgo de enfermedad grave con la infección secundaria.

Siguiendo la infección secundaria, se inducen potentes anticuerpos multitípicos/de neutralización cruzada que luego protegen contra enfermedades graves en infecciones terciarias y cuaternarias.45,46 Aunque el riesgo de dengue grave es más alto con la infección secundaria, también puede ocurrir en infección primaria, terciaria y cuaternaria, y posiblemente después de la infección por virus Zika.47,48 Identificar casos de dengue severo y comprender la patogenia de la gravedad de la enfermedad es un área activa de investigación con implicaciones importantes para vacunas futuras e intervenciones.49

> Presentación y evaluación

Las infecciones por DENV tienen una amplia gama de presentaciones desde infección asintomática (aproximadamente el 75% de todas las infecciones50) a enfermedad febril leve a moderada hasta enfermedad grave con coagulopatía asociada, shock o deterioro de órganos diana.30,31 Las infecciones sintomáticas se presentan más comúnmente con fiebre acompañada de síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, erupción cutánea, mialgias, artralgias, dolor retroorbitario, cefalea y/o leucopenia.51

La enfermedad grave se desarrolla hasta en un 5% de todos pacientes con dengue, aunque ciertas poblaciones, como los bebés ≤1 año, embarazadas, y adultos ≥65 años, o individuos con condiciones subyacentes específicas como diabetes, obesidad clase III, hipertensión, asma, coagulopatía, gastritis o úlcera péptica, enfermedad hemolítica, enfermedad hepática crónica, terapia anticoagulante, o enfermedad renal, tienen un riesgo aumentado de enfermedad grave.52,53

En todos los pacientes con dengue, las señales de advertencia son hallazgos clínicos específicos que pueden predecir la progresión a enfermedad grave y son utilizados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para ayudar a los médicos en el triage y en el manejo de decisiones.

Las señales de advertencia del dengue incluyen dolor o sensibilidad abdominal, vómitos persistentes, acumulación clínica de líquido, sangrado de mucosas, letargo o inquietud, agrandamiento del hígado > 2 cm, y aumento del hematocrito concurrente con disminución rápida del recuento de plaquetas.52

Aunque las señales de advertencia son útiles para la evaluación de pacientes con una alta sospecha de dengue (por ejemplo, durante un brote), no están destinadas a diferenciar el dengue de otras infecciones y enfermedades no infecciosas como influenza, enfermedad por coronavirus 2019, paludismo, zika, sarampión, leptospirosis, rickettsiosis, fiebre tifoidea, Kawasaki, o púrpura trombocitopénica idiopática.

Debido a que el reconocimiento rápido y el tratamiento precoz del dengue puede en gran medida reducir la morbilidad y la mortalidad,54,55 los médicos que ejercen en los Estados Unidos y otras áreas no endémicas deben mantener al dengue en el diagnóstico diferencial de las enfermedades febriles en viajeros y en áreas con mosquitos vectores competentes.

Pruebas de diagnóstico para infección sintomática por DENV

Para los pacientes sintomáticos de dengue, las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAATs) en suero, plasma o sangre entera detectan ARN DENV durante los primeros 7 días de enfermedad con alta sensibilidad y especificidad.56,57 Asimismo, el antígeno NS1 también puede ser detectado dentro de los primeros 7 días y proporciona evidencia confirmatoria de infección por DENV.58

Para pacientes con una NAAT negativa o pacientes con presentación de más de 7 días después del inicio de los síntomas, un inmunoblobulina M (IgM) positiva contra DENV puede sugerir una infección reciente, aunque con menos certeza que una prueba NAAT o de NS1, debido a la reactividad cruzada con otros flavivirus. En particular, el virus Zika es un flavivirus que se ha transmitido en la mayoría de países donde la transmisión de DENV está presente.59

En pacientes de áreas con transmisión continua de otro flavivirus (p. ej., virus Zika) y cuya única evidencia de dengue es una prueba anti-DENV IgM positiva, las pruebas de neutralización por reducción de placa (PRNT) que cuantifican títulos de anticuerpos neutralizantes de virus específicos pueden distinguir DENV de otros flavivirus, en algunos pero no en todos casos.

Las PRNTs, sin embargo, rara vez están disponibles en laboratorios clínicos y normalmente no proporcionan resultados dentro de un plazo que es significativo para los médicos que manejan enfermedad aguda.

Las PRNTs pueden ser valiosas en circunstancias en las que confirmar el diagnóstico puede tener implicaciones clínicas importantes, como distinguir una infección por virus dengue de una infección por virus Zika en una embarazada individual o por implicaciones epidemiológicas para una región, tales como distinguir fiebre amarilla de dengue.60,61

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado una NAAT para su uso en suero y sangre entera, una prueba de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas del antígeno NS1 en suero y una prueba de IgM ligada a enzimas inmunoabsorbente en suero.56,59,62–64 Otras pruebas no aprobadas por la FDA para la infección por DENV se utilizan en la práctica clínica y están disponible comercialmente en laboratorios acreditados.

> Tratamiento

Aunque se exploraron varios medicamentos como potenciales terapéuticas para el dengue,ninguno demostró una reducción en la viremia, las manifestaciones clínicas o las complicaciones.30,65

Como tal, el tratamiento del dengue se centra en los cuidados de sostén. Los médicos deben evaluar a todos pacientes en la presentación y en el seguimiento para detectar señales de alarma u otros signos y síntomas de dengue grave.

La mayoría de los pacientes sin signos de advertencia pueden ser tratados como pacientes ambulatorios, mientras que pacientes con alto riesgo de progresión a una enfermedad grave basado en la edad o en condiciones subyacentes, pacientes con signos de alarma, o pacientes con circunstancias sociales desafiantes deben ser evaluados para observación o manejo hospitalizados.66

Para los pacientes ambulatorios, la fiebre puede ser controlada con paracetamol y medidas físicas de enfriamiento; debido al riesgo de sangrado y trombocitopenia, la aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos no se recomiendan. En forma precoz, la abundante hidratación oral estuvo asociada con menores tasas de hospitalización en niños con dengue y es un componente clave de la atención ambulatoria del dengue.67–69

Es esencial el reconocimiento temprano de las señales de alarma o de dengue grave para la pronta iniciación del manejo sistémico de fluidos intravenosos para restaurar el volumen intravascular y evitar complicaciones relacionadas y la progresión de la enfermedad.30,70 Se recomienda la reanimación de gran volumen con soluciones isotónicas para pacientes en shock.54,71–73

El manejo del líquido en el dengue requiere un seguimiento clínico y de laboratorio continuo y ajuste de tasas para mantener un volumen adecuado pero también para evitar la sobrecarga de líquidos. La mortalidad del dengue grave no tratado puede ser del 13% o superior74,75 pero puede ser reducida a <1% con el diagnóstico temprano y el manejo adecuado.55

La información detallada sobre el manejo sistemático de fluidos es proporcionada en las guías actuales de la OMS, la Organización Panamericana de la Salud, y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC).72,73,76 Los corticosteroides, 77 las inmunoglobulinas,78 y las transfusiones profilácticas de plaquetas no han demostrado beneficios en pacientes con dengue y no están recomendados.

Medidas de prevención tradicionales

La prevención del dengue implica protección contra las picaduras de mosquitos.

Los viajeros y residentes de las áreas endémicas pueden prevenir la picadura del mosquito usando repelentes de insectos autorizados y usando ropa que cubra brazos y piernas.

El uso de ventanas y puertas blindadas, aire acondicionado y mosquiteros también se ha asociado con la protección de infecciones por dengue. Los sitios donde los mosquitos ponen huevos deben eliminarse vaciando y limpiando, cubriendo o eliminando recipientes de agua estancada alrededor de la casa.

Las medidas de prevención de picaduras de mosquitos son importantes para todas las personas en riesgo de dengue, incluyendo niños vacunados.

Nuevos esfuerzos de control de vectores

Las intervenciones tradicionales de control de vectores pueden llevar mucho tiempo y ser ineficientes. Además, el control químico está limitado por la resistencia generalizada a los insecticidas en áreas endémicas. En respuesta a estos desafíos, se desarrollaron  métodos novedosos de control de vectores incluyendo varias estrategias que emplean tecnología de mosquitos genéticamente modificada y 2 estrategias utilizando Wolbachia pipientis, una bacteria intracelular que se encuentra en aproximadamente el 60% de todos los insectos, pero que no se encuentran comúnmente en mosquitos Aedes salvajes.

La primera estrategia que utiliza Wolbachia es mediada por la supresión mediada por Wolbachia, en la que una reducción en poblaciones silvestres de mosquitos Aedes se logra liberando continuamente machos infectados en el medio ambiente.

Cuando los machos infectados se aparean con hembras salvajes, los huevos resultantes son inviables, lo que lleva a una disminución de la población de poblaciones silvestres de mosquitos. Algunos informes han documentado la reducción de las poblaciones silvestres que pueden transmiten el dengue en más de 80%.